Наименование: Траклир

Действующее вещество

  Бозентан* (Bosentan*)

АТХ

C02KX01 Бозентан

Фармакологические группы

• Вазодилатирующее средство [Вазодилататоры]
• Вазодилатирующее средство [Другие сердечно-сосудистые средства]

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.

ядро:активное вещество:бозентан (в виде моногидрата)62,5 мг125 мгвспомогательные вещества: крахмал кукурузный— 6,959/13,918 мг; крахмал прежелатинизированный— 3,125/6,25 мг; натрия карбоксиметилкрахмал— 3,75/7,5 мг; повидон К90— 0,825/1,65 мг; глицерил трибегенат— 2,475/4,95 мг; магния стеарат— 0,825/1,65мгоболочка пленочная: гипромеллоза— 1,56/2,34 мг; триацетин— 0,2/0,3 мг; тальк— 0,72/1,08 мг; титана диоксид CI 77891 (Е171)— 0,991/1,486 мг; железа оксид желтый CI 77491 (Е172)— 0,007/0,011 мг; железа оксид красный CI 77492 (Е172)— 0,002/0,003 мг; этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть)— 0,52/0,78 мг

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг: круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «62,5» на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг: овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «125» на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — вазодилатирующее.

Фармакодинамика

Бозентан считается неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) считается одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает возможностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.

Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч.

При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и иными ЕТ-пептидами за связывание с ETA и ETB-рецепторами с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETA (Кi=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ETB (Кi=38–730 нмоль). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с иными рецепторами.

Эффективность

Эффективность у взрослых заболевших с ЛАГ.

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (в частности БКК), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, однако не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам.

Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й нед в первом исследовании и на 16-й— во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 нед терапии, было очевидным на 8-й нед и сохранялось до 28-й нед двойного слепого лечения в подгруппе из выборки заболевших.

У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой.

В первом исследовании показано, что использование бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой— 435 м) в течение 6 мес показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ.

В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан— 3 случая. При наблюдении в течение 6 мес зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить воздействие бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированным с врожденными пороками сердца, при использовании бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза в сутки и 125 мг 2 раза в сутки через 16 нед терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии существенно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

Средняя длительность применения бозентана составляет (1,9±0,7) года (от 0,1 года до 3,3 лет), наблюдение проводили в течение (2±0,6) года. У большей части заболевших подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и ЛАГ III ФК (84%).

Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года— 84% (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у заболевших с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше— 96 и 89% соответственно.

По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 заболевших), выживаемость у заболевших с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.

https://www.youtube.com/watch?v=qK5rRdiMF5s

У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.

Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 нед применения бозентана.

Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса на 0,5 л/мин/м2, а также о снижении давления в легочной артерии на 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления на 389 дин·с·см-5.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей.

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года), показали, что использование бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

В исследовании продолжительностью 16 нед у заболевших, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая появления новых язвенных поражений, а у получающих плацебо— 2,7 случая (р=0,0042).

В другом исследовании, продолжительностью 24 нед, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случаях, соответственно (р=0,0351).

Воздействие бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа заболевших с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное действие бозентана у заболевших в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозировки и времени приема лекарства. После в/в введения бозентана его Vd и клиренс снижаются с увеличением дозировки и повышаются со временем.

После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг.

Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема лекарства внутрь.

Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, как правило с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vss составляет 18 л.

Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс— 8,2 л/ч. T1/2— 5,4 ч. При многократном использовании концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при однократном использовании. Вероятно снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени.

Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозировки внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, однако только один из них обладает фармакологической активностью.

Фармакологически активный метаболит как правило выводится с желчью. У взрослых заболевших концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У заболевших с признаками холестаза системное действие этого метаболита может возрастать. Бозентан считается индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, вероятно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина.

In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий результат на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4).

Следовательно, бозентан не увеличивет концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах заболевших. На основании исследований всех параметров возможно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенное действие такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном использовании бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу лекарства подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356— BREATHE-3).

Действие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной возможностью бозентана к аутоиндукции.

Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 нг·ч/мл (49%), 5,428 нг·ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно и были ниже, чем значения 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени. У заболевших с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана.

По сравнению со здоровыми добровольцами у заболевших с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033— на 33%.

У заболевших с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза, а активного метаболита Ro 48-5033— в 12,4 раза выше, чем у заболевших ЛАГ с сохранной функцией почек.

Нарушение функции почек. У заболевших с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается где-то на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает где-то в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек.

У заболевших с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозировки. Использование бозентана у заболевших, которым проводится гемодиализ, не изучено.

Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания препарата Траклир®

лечение легочной артериальной гипертензии II–IV ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у взрослых и детей старше 3 лет, в т.ч.:

• — первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;
• — вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
• — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца и например, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера;
• снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Противопоказания

1. повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов лекарства;
2. нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
3. исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;

выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 85 мм рт. ст.);

• одновременное использование с циклоспорином;
• использование у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

С осторожностью: тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 85 мм рт. ст.); хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения). Не установлено влияния лекарства Траклир® на заживление существующих дигитальных язв.

Применение при беременности и кормлении грудью

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое воздействие). Клинических исследований по применению лекарства у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения лекарства Траклир® во время беременности не изучен. Использование лекарства Траклир® при беременности противопоказано.

Использование у женщин репродуктивного возраста. Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин репродуктивного возраста надлежит подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам надлежит начать использование надежных методов контрацепции.

Пациенты и врачи, которые прописывают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия препарат Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств.

По этой причине женщинам репродуктивного возраста не предлогается использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантатов), как единственный; им нужно использовать дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке надлежит обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное воздействие беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® предлогается ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не предлогается в период лечения препаратом Траклир®.

Побочные действия

В 20 плацебо-контролируемых иследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 заболевших получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 заболевших получали плацебо. Длительность лечения составила в среднем 45 нед.

1. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и 0,5% получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5 против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%), повышение активности печеночных трансаминаз АСТ и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 против 4,9%).
2. Использование бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.
3. Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты появления были сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Траклир — Методы и средства лечения болезней

В 1 таблетке бозентана моногидрата 62,5 мг или 125 мг. Кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, глицерил трибегенат, повидон, гипромеллоза, магния стеарат, триацетин, титана диоксид, тальк, железа оксид, как вспомогательные вещества.

Таблетки в пленочной оболочке 62,5 мг и 125 мг.

Фармакологическое действие

Вазодилятирующее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Траклир (Бозентан) является антагонистом (неселективным) эндотелиновых рецепторов.

Нейрогормон эндотелин-1 — самый мощный вазоконстриктор, играющий роль в генезе гипертонической болезни. Он индуцирует фиброз, пролиферацию клеток и гипертрофию миокарда.

Эти эффекты появляются при связывании эндотелина с рецепторами в эндотелии сосудов.

Активное вещество, блокируя ЕТ рецепторы, снижает сопротивление сосудов, что влечет снижение давления при легочной гипертензии, повышение сердечного выброса, при этом ЧСС не изменяется.

Фармакокинетика

Фармакокинетика зависит от дозы и времени. Биодоступность составляет 50%, на нее не влияет прием пищи. Cmax в плазме определяется через 3-5 часов. На 98% связывается с белками.

Метаболизируется в печени до трех метаболитов, один из них фармакологически активен. Бозентан —индуктор CYP2C9 и CYP3A4.

Выводится с желчью и лишь 3% с мочой.

При невыраженном нарушении функции печени фармакокинетика не изменяется. При выраженных нарушениях функции почек концентрация активного вещества снижается. Концентрация метаболитов возрастает в 2 раза. Коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

В составе комплексной терапии применяется при:

• первичной легочной артериальной гипертензии;
• вторичной легочной артериальной гипертензии (при склеродермии, если отсутствует выраженное поражение легких);
• легочной гипертензии на фоне врожденных пороков сердца;
• профилактике язвенных поражений при системной склеродермии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• возраст до 3 лет;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• артериальная гипотензия;
• повышение уровня трансаминаз печени;
• нарушения функции печени (средняя и тяжелая степень);
• прием одновременно с циклоспорином А;
• репродуктивный возраст у женщин (при отсутствии контрацепции).

С осторожностью назначают с невыраженным нарушением функции печени.

Побочные действия

Чаще встречаемые побочные реакции:

Реже встречаемые побочные реакции:

Траклир, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают два раза в день — утром и вечером.

Легочная гипертензия

Начальная доза 62,5 мг 2 раза в сутки. Детям с 3 лет назначают в соответствии с весом. В таком режиме принимают препарат 1 месяц, после чего увеличивают до 125 мг 2 раза в сутки.

В некоторых случаях отмечается неэффективность препарата после 8 недель приема, однако положительный эффект наблюдается в течение последующих двух месяцев лечения. Эффективность может повышаться при дозе 250 мг дважды в сутки. При этом нужно учитывать отрицательное влияние препарата на печень при высокой дозе.

Если препарат нужно отменить, то делается это постепенно — уменьшать ее наполовину за 4-7 дней. Сведений о выраженном ухудшении течения легочной гипертензии при резкой отмене нет.

Профилактика поражений кожи при системной склеродермии

Начальная доза — 62,5 мг дважды в сутки в течение месяца, после чего увеличивают — 125 мг 2 раза. Длительность лечения 6 месяцев. Необходимо 1 раз в месяц контролировать показатели функции печени.

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не проводится. В остальных случаях препарат не назначается. При нарушении функции почек и у лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Передозировка возникает при приеме очень высоких доз (2000 — 2400 мг в день). Частые симптомы передозировки — головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, нарушение четкости зрения и повышенное потоотделение. Приводится коррекция снижения АД. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие

Поскольку активное вещество — индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, поэтому одновременное применение с лекарственными средствами, подвергающихся метаболизму с участием этих изоферментов, будет вызывать снижение их концентрации в плазме и эффективности.

Применение с кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, ритонавиром и флуконазолом, которые снижают активность изоферментов, приводит к повышению концентрации активного вещества в плазме и частоты побочных эффектов. В частности, лопинавир/ритонавир повышают его концентрацию в плазме в 48 раз.

Гормональная контрацепция снижает эффективность при одновременном приеме Траклира.

Противопоказано одновременное применение с циклоспорином, так как концентрация бозентана повышается в 30 раз.

Предполагается, что концентрация последнего также увеличивается при приеме с такролимусом и сиролимусом. Концентрация же этих препаратов может уменьшаться.

При одновременном применении с глибенкламидом концентрация его снижается на 40%, а также снижается концентрация бозентана.

Нет необходимости корректировать дозу варфарина при приеме Траклира в рекомендуемых дозах. Активное вещество снижает концентрацию симвастатина, который не влияет на фармакодинамику бозентана.

Применение с дигоксином влечет снижение концентрации последнего.

Рифампицин вызывает значимое снижение эффективности Траклира. Вероятно, такие же изменения фармакокинетики вызывают карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Траклира

Ревацио, Волибрис, Адемпас, Тезосентан, Ситаксентан.

Отзывы о Траклире

Препарат Траклир применяется при легочной гипертензии III–IV ФК.

При добавлении его к стандартной терапии (антикоагулянты, дигоксин, БКК, диуретики, кислородотерапия) у больных повышается переносимость физических нагрузок, снижается давление в легочной артерии, уменьшается выраженность симптомов ЛАГ и снижается летальность.

Пациенты сообщают об эффективности препарата и одновременно о трудностях получения его бесплатно, что связано с отсутствием финансирования или отсутствием препарата в аптечной сети. Некоторым удается все- таки получить его по квоте. Во многих городах созданы благотворительные фонды помощи больным с этим заболеванием.

«… У меня порок сердца, легочная гипертензия. Этот препарат помогает, но постоянно покупать его не могу — очень дорого».«… По поводу легочной гипертензии постоянно принимаю лекарства, среди которых выписан и Траклир. Его не принимаю, не позволяют финансовые возможности».«… Очень дорогой препарат. Это наш шанс на жизнь. Мы его получаем бесплатно.

Живем в Москве».«… Врожденный порок сердца, оперироваться поздно. Сказали пить пожизненно этот препарат».«… Получаем бесплатно по рецепту. В нашем округе с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия получают только 2 человека».«… Выписали в Москве в научном центре им. Бакулева. Сказали, что инвалидам 2-ой группы положено получать бесплатно».

Цена Траклира, где купить

Приобрести препарат можно во многих аптеках. Сколько стоит Траклир? Ориентировочная стоимость от 114500 до 220000 руб.

Довольно высокой ценой объясняется то, что многие пациенты обращаются с объявлением «куплю Траклир» или откликаются на предложения «продам Траклир» рассчитывая на покупку препарата «с рук» по сниженной цене.

Такие случаи возможны, но стоит убедиться в подлинности лекарственного средства, потребовав чек аптеки, даже если препарат покупался за границей. Возможно приобретение через интернет у официальных медицинских представителей фармацевтической компании.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ!
Информация о лекарствах на сайте является справочно-обобщающей, собранной из общедоступных источников и не может служить основанием для принятия решения об использовании медикаментов в курсе лечения. Перед применением лекарственного препарата Траклир обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Траклир

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата Траклир®, носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки.

Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир® лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

• Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
• Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ
• При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир® или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир®; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® не рекомендуется.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир®.

Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением препарата Траклир® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии.

Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир®, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца.

Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

1. Терапия у женщин репродуктивного возраста
2. Применение препарата Траклир® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.
3. Перед началом лечения препаратом Траклир® женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции.

Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств.

По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы, имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир® при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем — 125 мг/сут в течение 5 месяцев.

У большинства больных (n=22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса.

Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир®, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования.

Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.

• Веноокклюзионная болезнь легких
• Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир® у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.
• Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан и у 10.

9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир®. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир® или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Траклир® у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.

Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.

Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени.

При длительном совместном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови.

ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир®, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

1. Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир® и рифампицина не рекомендуется.
2. Применения сочетания препарата Траклир® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.
3. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
4. Влияние препарата Траклир® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Траклир

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч.

При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi=38-730 нмоль).

• Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.
• Эффективность
• Эффективность у взрослых больных с ЛАГ

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III-IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы медленных кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12 неделе в первом исследовании и на 16-й — во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4-х недель терапии, было очевидным на 8 неделе и сохранялось до 28 недели двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой.

В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой — 435 м) в течение 6 месяцев показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также — сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ.

При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость.

У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза/сут и 125 мг 2 раза/сут через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке.

Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет 1.9+0.7 лет (от 0.1 года до 3.

3 лет), наблюдение проводили в течение 2±0.6 лет. У большей части больных подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года — 84% (оценка по методу Каплан-Майера).

Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше — 96% и 89%, соответственно.

По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных) выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.

1. У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.
2. Изучение эффективности у детей с ЛАГ
3. Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 недель применения бозентана.

Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м2, а также о снижении давления в легочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 389 дин*с*см-5.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

В исследовании продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1.4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо — 2.7 случая (р=0.0042).

Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана объем его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются — со временем.

После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг.

При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс — 8.2 л/ч. T1/2 — 5.4 ч.

При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентааа обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.

В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitroбозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов.

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2 D 6, 2Е1, 3А4).

Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

• Фармакокинетика в особых клинических случаях
• На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2-х лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
• Дети старше 2-х лет

Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]).

Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут в дозах 31.25 мг, 62.5 мг и 125 мг составляют 3.496 нг × ч/мл (49%), 5.

428 нг × ч/мл (79%) и 6.124 (27%) нг × ч/мл, соответственно, и были ниже, чем значения 8.149 нг × ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана.

Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана.

По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%.

У больных с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4. раз выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12. раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек.

Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир® у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек.

У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено.

Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания

1. Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:
2. — первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
3. — вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
4. — ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
5. Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Режим дозирования

• Таблетки покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
• Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ
• Применение у взрослых

Начальная доза препарата Траклир® составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут. У части больных при неэффективности применения препарата Траклир® при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир®. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет.

Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей

1. Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир® и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.
2. Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.
3. Применение в особых группах больных
4. Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир® у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд- Пью) следует избегать.

• Нарушение функции почек
• У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы препарата.
• У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
• Применение у пожилых больных
• У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
• Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
• Легочная артериальная гипертензия
• У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Траклир® применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента:

Масса тела	Начальная доза (4 недели)	Поддерживающая доза
от 10 до 20 кг	1 раз/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг)	2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг)
от 20 до 40 кг	2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг)	2 раза/сут 62.5 мг
более 40 кг	2 раза/сут 62.5 мг	2 раза/сут 125 мг

Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей

Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют.

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.

Побочное действие

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо.

Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.

Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13.2% против 10.

9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемия/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,